应对新冠除了疫苗，还有药物。Cyclica运用人工智能技术发现“capmatinib”老药新用！

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自2020年1月起，新冠病毒已经肆虐了一年多的时间。我国以强大的凝聚力，举国战“疫”，将疫情迅速围剿。而在世界范围内，这场战斗还远未结束。

印度近日就成为了新的“主战场”，政府停止了疫苗出口。除此之外，吉利德向印度授权生产的首款FDA批准的新冠治疗药物——瑞德西韦也被禁止出口，黑市价格更是被炒到了10倍以上。

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图片来自网络

瑞德西韦作为一款新型核苷类似物抗病毒药物，最初是为了吉利德对抗埃博拉病毒而研发的，其对于新冠病毒的疗效一直存在争议。获得美国FDA批准是也只是基于能够缩短住院患者的恢复时间，且治疗价格一直是不可忽视的问题。为了能更好地应对新冠，各大公司除了全力攻克疫苗外，也在一直在研发新冠治疗药物。就在近期，Cyclica有了新的突破进展。

Cyclica深耕人工智能药物研发领域多年，是一家开发并掌握了世界级生物技术管线的人工智能药物发现公司，迄今已经拥有100多个药物发现项目，更是全球最大的人工智能医疗联盟AAIH的联合创始人之一，拥有极为强大的药物研究能力。

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早在2020年初，Cyclica就启动了自己的“COVID刺激计划” ，并招募了几个组织来协助。目标是建立一种全堆栈人工智能方法来重新利用药物。Cyclica致力于与新冠肺炎的研究人员合作，投入了大量的时间、知识、平台和资金，与包括中国医学科学院药物研究所在内的20多个机构达成合作，并向这些研究项目捐赠了约20万美元。

就在近期，Cyclica成功通过其AI技术平台，寻找到了一款潜在的新冠病毒治疗药物——capmatinib，这是诺华(Novartis)的一款用于治疗肺癌的药物，去年被FDA批准治疗非小细胞肺癌。

对于新冠治疗而言，这是一款有望成为“first-in-class”的候选药物。这一研究成果已发表在生物学开源预印本的资料库BioRxiv上（https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.04.13.439274v1），并将在提交同行评议之前可用于开源研究。FierceBiotech也对此进行了专题报道。

回顾发现历程

“COVID刺激计划”的其中一个研究项目是Cyclica与加拿大瑞尔森大学、多伦多大学、人工智能矢量研究所（Vector Institute for Artificial Intelligence）、病童医院和圣迈克尔医院合作。他们成功发现了全新的宿主靶点，并且实验验证了Tabrecta的抗病毒活性。

冠状病毒进入细胞的方式是通过自带的刺突蛋白，与细胞膜上的ACEⅡ受体结合，进而感染细胞，如同“钥匙”、与“锁”的关系。这也是目前大部分相关药物研发的主要方向。而Cyclica则另辟蹊径，从宿主细胞入手，关注着另一边的世界。

首先是分析整个细胞运作的过程，包括被病毒“劫持”的机制，而这就给了研究人员更多可干预整个过程的选择。依照传统的AI辅助研发方式，接下来应该是锁定一个蛋白质靶标，再通过AI设计出成百上千个未曾谋面的化合物作为备选，而后验证它们是否符合要求。

Cyclica则进行了一波反向操作。直接将已有的化合物拿来，与人体内使用的数千种蛋白质进行配对。

图1、实验过程示意

该研究小组通过Node2Vec和化合物深度学习的神经网络（GCN）构建出的模型，联合MatchMaker™️（cyclica 的一种核心算法工具），经过三种路径对1万种化合物进行了“海选”（图2）。

• 路径1: 从仅基于GCN预测的最接近covid - 19的60种药物中直接选取10种药物。
• 路径2:从GCN预测的最接近COVID- 19的前100个蛋白中选择10个人类蛋白靶点，再从数据库中选出了与这10个单靶点可结合的14种药物。
• 路径3:补充筛选了2个药物。

最终共筛选出了26个药物分子进入复赛（表1）。

图2、筛选路径示意图

表1、26种分子对应靶点

随后，他们选用了了冠状病毒家族的229E作为“复赛的评委”，用来测试候选化合物的抗病毒效果，在对照细胞感染48小时，检测229E的S蛋白减少程度。（图3）并用瑞德西韦验证了这种检测系统的准确性。

最终4种药物对S蛋白的抑制程度达到了50%以上，挺进“决赛”。

其中“Palbociclib ”和“Anidulafungin”对229E感染只有部分抑制。

而“Capmatinib”和“Polidocanol”的抑制效果接近100%。

图3

在最终的决赛圈里，Capmatinib以“多靶点”的优势获胜。这会让它抗病毒的广度提升，不仅可以抑制冠状病毒冠状病毒的感染性和繁殖，更重要的是，对变异的病毒也会有效。

另外，值得一提的是，Cyclica这种以药物为核心反响筛选蛋白质组的方法在其它疾病领域的药物再利用上也有极大的发挥空间和不少成功案例。据悉，Capmatinib接下来将进入动物实验。

深入了解人工智能新药研发

人工智能辅助新药研发，是近年来极为火热的领域。根据Deep Pharma Intelligence的一份报告，2020年(截至11月)，人工智能生物技术初创公司的风投总额接近19亿美元。对于绝大部分的非专业人士来说，只能是外行看热闹，对人工智能的具体应用范围以及使用模式不甚了解。通过对Cyclica合作模式的简述，我们可以对此有一个简单的概念。他们目前的合作模式主要有三种：

1、对于已知化合物

（1）设计更多的衍生物并优化其对靶点的选择性、ADME属性以及其它属性

（2）了解其多药理性质、脱靶效应、潜在作用机制、再利用的可能性

（3）对其进行ADME属性进行预测和优化

2、对于已知疾病相关靶点

（1）虚拟筛选已有的化合物库，从中寻找潜在hit（该化合物可以直接购买）

（2）利用Enamine的合成子设计化合物（该化合物需要请Enamine公司合成）

（3）设计全新的化合物（该化合物需要单独合成）

3、对于已有实验数据

利用已有构效数据建模来指导接下来的研究，Cyclica可以通过POEM建模来预测新化合物的属性和效应

另外，药时代近期也推出了多篇人工智能相关文章，药时代直播间更是于2021年4月14日特别邀请了Cyclica的首席合伙人Verner de Biasi博士莅临分享，详细介绍了他们是如何运用人工智能帮助新药研发，受到了广大朋友们的关注，观看人数达到2700余人次。

Verner de Biasi博士在Q&A环节也解答了不少朋友们对AI新药研发的问题，包括：

• 国内药企与Cyclica的合作方式及合作细节

• 如何在AI设计的众多结构中进行筛选？

• 如何预测分子对人类的作用？

• 如何解决AI对于数据量需求的解决？

• 是否有通过药物再利用的方式应对COVID-19

• 合作项目的里程碑交付方式以及知识产权问题

这些问题可以说都直指核心，Vern的回答也非常精彩，错过这场直播的朋友们可以点击阅读原文观看直播回放，一个小时干货满满！

结语

Cyclica联合创始人兼首席执行官Naheed Kurji的发言，对这次针对新冠病毒的药物再利用，做了一个非常好的总结，因此我们引用了这段发言，作为文章的结语：

Cyclica联合创始人兼首席执行官Naheed Kurji先生

我们彻底改变了这个问题，用一种不同的战略来解决它，我们不是只关注一种蛋白质，而是关注整个蛋白质组。这些计算机模拟可以让我们对某一种特定药物的效果进行全景式观察，不仅有对疾病的潜在疗效的模拟，还包含了可能存在的毒副作用。我们做了一项全面对比分析，从人类和病毒两个方面来进行，特别关注与COVID - 19等传染病相关的蛋白质。

Cyclica的这种蛋白质组人工智能方法不仅仅可用于应对传染性疾病，而是几乎可以应用于任何人类疾病。同时，它还可以在很早期的阶段，就帮助避免潜在的并发症或副作用，而传统的研发方式，往往要到研发后期或开发阶段才会暴露这些问题，那会耗费巨大的人力财力。

传染病正变得越来越猖獗，如果说COVID-19有什么与众不同的地方的话，它正倒逼着医药和生物技术领域快速且高质量地进行创新，如催化剂一般。在人工智能、新兴计算机和生物实验交叉领域尤其如此。除此以外，它还带来了另一方面的希望，将我们领域的创新努力放在了聚光灯下，疫苗在疫情18个月后就进入了市场，这引起了世界级的反应。整个世界都在支持科学，我认为这不会停止。

关于Cyclica

Cyclica成立于2013年，致力于以数据驱动的药物发现平台从根本上改变人类发现药物的方式，从而加快新药发现的成功率和速度，最终解决具有挑战性的未被满足的临床需求。Cyclica已经开发并商业化了一个完整而自成一体的人工智能增强的药物发现平台。该平台可以评估所有潜在的药物-靶点相互作用（称为多重药理学），帮助研究人员设计具有优良成药性的新型分子，从而解决疾病复杂性这一问题。这种独特的方法使Cyclica成为人工智能辅助新药发现领域的先锋。目前，全球众多顶级制药公司、生物技术公司和研究机构借助Cyclica的技术研发下一代药物，最终惠及广大的患者。

更多了解Cyclica，请联系药时代（[e-mail]）！衷心感谢！

参考资料：

1.这家加拿大公司用AI技术为“老药”找到治疗新冠肺炎的“新用”

2.https://www.fiercebiotech.com/medtech/new-approaches-ai-and-cell-biology-may-have-uncovered-a-novel-drug-target-for-covid-19

3.新冠疫苗渐次上市，治疗药物缘何音讯寥落？

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